Después de alistarse en el ejército, Wade Wilson (Ryan Reynolds) comienza a realizar trabajos de mercenario, y acabará siendo agente de las Fuerzas Especiales de EE.UU. Ya retirado, en su vida civil se dedica a ser un "matón a sueldo", ayudando a gente que no puede defenderse por sí sola. Su vida transcurre de forma normal, junto a su novia Vanessa (Morena Baccarin), hasta que llega la terrible noticia de que está gravemente enfermo.
Sus días están contados y por eso, para salvar su vida, decide ganar tiempo sometiéndose al "Arma X": un arriesgado experimento que provoca una alteración genética en su organismo, deteniendo así la enfermedad y haciéndole renacer como un indestructible antihéroe cuyo nombre es Deadpool. Eso sí, después de someterse a este complicado experimento, el rostro y el cuerpo de Wilson quedan terriblemente desfigurados. De modo que, decide tomarse con algo más de humor su drama personal, y es entonces cuando Deadpool se lanza a hacer comentarios jocosos, sea cual sea la situación a la que se enfrenta.
Basado en el anti-héroe menos convencional de Marvel Cómics, Deadpool narra el origen de este ex-agente de las fuerzas especiales, reconvertido en mercenario, que tras pasar por un cruel experimento adquiere poderes sobrenaturales de curación y otras sorprendentes cualidades. Armado con sus nuevas habilidades, y un oscuro y retorcido sentido del humor, Deadpool intentará dar caza al hombre que casi destruye su vida.
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